Hemostasia

A resposta fisiológica normal, que previne a perda significativa de sangue após um dano vascular, é chamada de hemostasia. A familiaridade com a hemostasia é a base para um completo entendimento das principais doenças associadas a trombose, como tromboembolismo venoso ( TEV ), aterotrombose ( trombose causada pela ruptura de placas) e derrame cardioembólico.

A coagulação excessiva leva a formação de um trombo, potencialmente obstruindo o fluxo sanguíneo. Esse é um problema comum, especialmente em pacientes hospitalizados ou imobilizados. O tromboembolismo venoso, por exemplo, é um sério problema na União Européia, onde é responsável por mais de um milhão de eventos ou óbitos todos os anos.¹²

A hemorragia excessiva ocorre quando há falta de certos fatores de coagulação, como nos pacientes com hemofilia.¹³

A coagulação envolve um complexo grupo de reações enzimáticas, que envolvem aproximadamente 30 proteínas diferentes. ¹⁴ O resultado final dessas reações é a conversão de fibrinogênio, uma proteína solúvel, em tranças insolúveis de fibrina. Junto com as plaquetas, as tranças de fibrina formam um coágulo sanguíneo estável.

Por décadas, a cascata da coagulação foi descrita como tendo dois pontos de iniciação distintos, chamados de vias extrínseca e intrínseca.¹⁵ Com o tempo, porém, começou a ficar claro que essas vias não funcionam no corpo como sistemas independentes e paralelos.
A descoberta de que o fator tecidual, complexo do fator VIIa da via extrínseca, ativa fatores nos dois sistemas sugere que eles são conectados. Essa descoberta, combinada com uma compreensão desenvolvida do papel das diferentes células, particularmente as plaquetas sanguíneas, levou a um modelo de coagulação baseado na célula. Diferente do antigo modelo de cascata extrínseco/intrínseco, o modelo baseado na célula inclui as interações importantes entre as células diretamente envolvidas na hemostasia e os fatores de coagulação. Esse modelo mais fiel representa a interação entre atividade celular e as proteínas de coagulação que levam a formação do coágulo. ¹⁵

Esse modelo divide a iniciação da coagulação em partes distintas: a via extrínseca e a via intrínseca. ⁶ A via extrínseca é o iniciador primário da coagulação, enquanto a via intrínseca leva a sucessiva ativação dos fatores IX e X. O fator X ativado (Xa) tem um papel central na cascata de coagulação, já que está no ponto onde os fatores extrínseco e intrínseco convergem.

O modelo baseado na célula identifica as membranas do fator tecidual que envolvem a célula e as plaquetas, como os locais onde ocorrem a ativação de fatores de coagulação específicos. ¹⁵ Esse modelo apresenta um processo de três fases: iniciação, ativação e ação da trombina. A iniciação ocorre após o dano vascular, quando as células que envolvem o fator tecidual se unem ao fator VII e o ativam. Isso leva a produção de uma pequena quantidade de trombina. A trombina então ativa plaquetas e co-fatores durante a fase de amplificação. O complexo protrombinase (que engloba o fator Xa e co-fatores no limite das plaquetas ativadas) é responsável pela explosão da produção de trombina, que leva a terceira fase da formação do coágulo.

O fator Xa desempenha um papel central no processo de coagulação tanto no modelo antigo das vias intrínseca e extrínseca, quanto no mais recentemente modelo proposto baseado na célula.
A cascata de coagulação é disparada quando um dano ao vaso sanguíneo permite que o sangue entre em contato com fator tecidual (FT) que envolve as células. O fator Xa, com o fator V ativado (Va) como co-fator, propaga a coagulação ao converter protrombina (fator II) em trombina (fator IIa). ¹⁵ O fator Xa é o local primário da amplificação no processo: uma molécula do fator Xa catalisa a formação de aproximadamente 1.000 moléculas de trombina. ¹⁶ Por essa razão, o desenvolvimento de drogas que inibam o fator Xa é uma promissora e ativa área de pesquisa farmacêutica. ¹⁷

No último passo das reações enzimáticas que levam a formação do coágulo, a trombina dispara a conversão da proteína solúvel fibrinogênio em tranças insolúveis de fibrina. A trombina também ativa o fator XII, que estabiliza o coágulo ao ligar se a fibrina. A fibrina resultante captura e retém componentes celulares do coágulo (plaquetas e/ou glóbulos vermelhos). ⁶

Fibrinólise, como o próprio termo implica, é o processo que dissolve a fibrina. Ele leva a dissolução do coágulo. Plasminogênio é o precursor da plasmina, que quebra os coágulos de fibrina. Durante a formação inicial do coágulo, os ativadores do plasminogênio são inibidos. Com o tempo, as células endoteliais começam a secretar os ativadores tissulares de plasminogênio para começar a dissolver o coágulo conforme a integridade estrutural do vaso sanguíneo é restaurada. Medicamentos que convertem plasminogênio em plasmina são usados para tratar de problemas tromboembólicos agudos que ameaçam a vida, como o infarto do miocárdio. ⁶